新型阿爾茨海默病防治藥物GV-971多靶點策略引領國際AD藥研新方向

針對神經退行性疾病的預防和治療,我們創建了學術引領性的神經退行性疾病藥效學研究平台、
與神經退行性疾病相關的生物標志物研發平台和獨特的藥物篩選和研究平台。

2018-06-19

進入新世紀以來,各大國在科研領域的比拼開始進入新的科技“高邊疆”--人類身上的最後謎團——大腦,包括它的正常認知、老化和病變。各國政府競相投入巨資。然而,人類“兩耳間三磅重的物質” 時至今日仍然是人類認知的“黑洞”,被戲稱爲“三磅的宇宙”。腦科學被認爲是人類理解自然界現象和人類本身的“最終疆域”。科學界甚至把研究人腦的神經科學稱爲“人類科學最後的前沿”。由于對人腦認知的缺乏,腦部病變帶來的神經精神性疾病給人類帶來的經濟和生活負擔遠遠超過其他領域。作爲危害人類大腦發病率最高的神經退行性疾病,阿爾茨海默病(AD)給患者本身造成了極大的痛苦。全球目前有4700萬癡呆患者,每69秒就有1個新AD患者確診。我們國家癡呆人口占全球的1/4,是最大的癡呆人群,且隨著社會人口老齡化加劇,增長率是發達國家的2倍。然而,目前上市藥品沒有一個可以對因治療。而且這些藥物都是僅用于改善患者症狀的。所以,在目前還沒有能夠治療、延緩或阻止該病進展的藥物的前提下,估計到2050年全球患者將達1.35億。因此,新型抗AD藥物的研發是涉及社會可持續發展的戰略問題,是21世紀的醫藥市場之所求,更是患者市場之所需。

AD不是涉及單一蛋白、單一基因的疾病,而是一種多重因素影響並級聯放大的複雜疾病,涉及蛋白錯誤折疊、膽堿能神經元損傷、氧化應激、炎症反應等多種因素。人體作爲一個複雜的,同時兼具精密性與魯棒性的系統,很多複雜疾病的病程不可能是單一因素驅動的,而是涉及到多方面因素的協同作用。因此基于“還原論”的研究思路和方法的局限性日益顯露。以它爲基礎作爲複雜疾病模式的簡單假設也面臨著嚴峻挑戰。AD就是其中最爲典型的代表之一。近年來,隨著生命科學及現代科技的飛速發展,越來越多的研究發現,AD作爲複雜疾病,單一靶點並不足以真正改變疾病的進程,而多靶點、協同作用才是AD治療的有效策略和方向。

綠谷制藥的GV-971是新型阿爾茨海默病防治藥物,具有全球知識産權保護。研究結果表明,GV-971可以靶向AD發病過程中的多個環節。首先,GV-971靶向AD發病的腦內主要因素β樣澱粉蛋白(Aβ),在這個過程中GV-971同時抑制了Aβ單體形成纖絲和促進已經形成的Aβ纖絲解聚。進一步研究發現,GV-971可以降低腦內神經炎症,調節神經遞質穩態,改善認知功能障礙和精神行爲異常等一系列治療AD的重要作用。I、II臨床研究表明其安全性好,並且顯示了改善患者認知功能障礙良好趨勢。當II期臨床試驗結果以特邀報告的形式在2014年費城第七屆全球阿爾茲海默病臨床研究大會上進行口頭報告後,獲得國際同行的高度評價,認爲“中國科學家前瞻性靶向理念、首次多箭靶向的研發策略,必將引領國際AD藥物研究方向”。

針對神經退行性疾病的預防和治療,綠谷創建了學術引領性的神經退行性疾病藥效學研究平台、與神經退行性疾病相關的生物標志物研發平台和獨特的藥物篩選和研究平台。

(1)針對神經退行性疾病的藥物篩選評價平台

針對神經退行性疾病蛋白異常折疊、聚集這一共性特點,以基于SPR的蛋白質芯片篩選技術爲基礎,建立了集蛋白結合特性、神經元保護作用和血腦屏障通透性爲一體的三維篩選系統;通過計算機輔助設計、糖親和層析技術和蛋白質組學技術,結合掃描電鏡技術、圓二色譜和分子、細胞生物學及神經藥理學等研究手段,建立候選藥物作用機制研究系統;采用貼近臨床、符合疾病特征的雙轉、三轉基因等動物模型,利用行爲學評價技術平台評價藥物對學習記憶功能、精神狀態的影響,利用實時監控系統觀測動物行爲-腦電波-腦內化學物質的變化與關聯,利用分子成像系統結合免疫組化實驗技術體系,提供生物組織的病理、形態學變化參數;通過整合行爲-化學物質-組織病理等數據,形成藥物-疾病模型反應數據庫,爲臨床用藥提供數據支持;同時,利用上述數據,模擬、探究神經系統疾病發生發展的調控通路(網絡)及其調控機制,以有效藥物爲探針,進行藥物靶標發現與功能確證。通過對現有研發技術體系的整合、完善,結合相關技術體系建設,形成比較完善的抗神經退行性疾病新藥篩選、評價技術平台。

(2)生物標志物臨床檢測與監控平台

針對目前已有的生物標志物,利用集蛋白質組、轉錄組、代謝組、外泌組等新興研究手段爲一體的全景組學分析平台,形成基于生物標志物的、集臨床診斷與藥物藥效監控爲一體的綜合技術平台。以AD爲例:目前,用于AD診斷和藥物療效判定的生物標志物有影像學標志物和非影像學標志物。非影像學標志物主要是病人腦脊液中Aβ、Tau等的測定,但由于腦脊液爲有創采集,病人難以接受,而很難實行。最新研究發現,外周血中有一部分外泌體是來源于腦組織,其中含有腦組織的Aβ、Tau、P-Tau等成分,且與腦組織中這些成分的含量有一定的相關性。因此外周血中來源于腦組織外泌體中Aβ、Tau、P-Tau等成分的含量,被用作判斷患者是否爲AD、患者嚴重程度的輔助指標及評價藥物療效的客觀指標。影像學標志物主要有針對腦組織Aβ、Tau測定的Aβ-PET、Tau-PET和大腦結構或功能性MRI以及FDG-PET。

目前,影像標志物在國外AD診斷和藥物臨床試驗中已全面開展,非影像標志物也在大量開展中,但並未形成標准和規模化。而在國內,不論是影像學標志物還是非影像學標志物,均未開展,與國際接軌尚需時日。本項目通過AD相關生物標志物的臨床檢測研究,建立相關的生物標志物檢測技術體系與生物樣本庫,進而形成生物標志物臨床檢測平台。通過平台建設,建立AD診斷的相關標准,並形成規模化,爲AD診斷以及AD藥物臨床試驗提供技術標准,確保我國在AD研究領域的競爭優勢與引領特色,項目完成後將引領國際前沿。

(3)獨特的藥物篩選和研究平台

綠谷研究院以複雜疾病藥物機制的深入研究爲基礎,包括阿爾茲海默病、帕金森氏病、腫瘤、心腦血管疾病等,同時以獨特的糖類物質爲藥物篩選對象,以複雜藥物體系的成藥性和工業可行性爲前提,創建了獨特的新藥篩選和研究體系。

GV-971的研制成功,填補了該領域全球近20年空白。不僅在中國,而且在國際上已成爲具有相當競爭力和廣闊市場前景的“重磅炸彈”藥物,年銷售額有望突破百億美金,社會和經濟意義巨大。其創新的作用模式與獨特的多靶作用特征,爲抗AD藥物研發提供了全新思路,爲理解AD發病機制提供了全新視角,對提升我國在創新藥物研究領域的國際地位意義重大。


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